天氣漸涼，新冠病毒從未消失，討厭的流感又如約而至，大家又開始進入到預防流感的警戒狀態(tài)。一旦中招，不僅影響正常的生活、工作和學習，還會帶來一系列的健康威脅，重則可能危及生命。另外，我們在生活中還會經(jīng)常遭遇其它各種病毒的威脅，比如輪狀病毒、諾如病毒、肝炎病毒、單純皰疹病毒等等。同時，一些新的病毒也開始蠢蠢欲動，我們經(jīng)?？煽吹绞澜缒车赜殖霈F(xiàn)新的病毒的報道，讓人心驚膽寒。因此，預防病毒感染，無時無刻都不能忽視。
病毒性疾病仍然是人類面臨的巨大挑戰(zhàn)，盡管疫苗接種是預防病毒感染的最重要選擇，但不斷進化的病毒和現(xiàn)有疫苗之間的差異使得疫苗接種的效果不盡如人意。此外，沒有針對新出現(xiàn)病毒的可用疫苗。感染了病毒，很多人會使用抗生素，然而抗生素只對細菌有效，而對病毒無效。錯誤地選擇使用抗生素來治療病毒感染，不但不利于病情的恢復，還可能使身體出現(xiàn)抗生素耐藥性的超級細菌，甚至破壞正常的菌群平衡，為未來的健康留下隱患。最近，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的不恰當使用會殺死腸道中具有保護作用的有益細菌，反而使我們更容易受到病毒的感染。
人類和動物體內(nèi)定植著數(shù)以萬億計的微生物，它們遠遠超過宿主自身細胞的數(shù)量，這些微生物絕大多數(shù)生活在胃腸道中，其中有益微生物是維持腸道微生物平衡所必需的。聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為“攝入足夠數(shù)量，能夠?qū)λ拗鹘】涤幸娴幕钚晕⑸铩?rdquo;益生菌以其維持腸道菌群平衡、激活免疫系統(tǒng)和調(diào)節(jié)免疫反應等有益作用而聞名。近年來，各種益生菌被廣泛用于促進動物和人類的健康。
病毒通常通過皮膚和黏膜表面進入宿主，那里有大量微生物定植，這里的益生菌對宿主抑制外來病原體感染至關重要。越來越多的研究表明，益生菌具有抗病毒作用，益生菌及其代謝物可通過調(diào)節(jié)化學、微生物、物理和免疫四大屏障抵御病毒感染，降低病毒感染的風險、持續(xù)時間或嚴重程度。
01
益生菌有助于化學屏障而發(fā)揮抗病毒作用
化學屏障是病原微生物侵入腸道后遇到的第一道屏障。病原體在進入上皮細胞之前必須沖破化學屏障。益生菌利用宿主體內(nèi)的碳水化合物產(chǎn)生各種代謝物，包括抗菌肽、過氧化氫、乳酸、短鏈脂肪酸和細胞外囊泡。研究表明，益生菌釋放的代謝物具有抑制病毒感染的作用。這些代謝物形成了不利于病毒繁殖的微環(huán)境。
抗菌肽是一種短而帶正電荷的親水親脂的多肽，對細菌、病毒、真菌和原生動物具有廣泛的抗菌活性。細菌素就是細菌分泌的一種抗菌肽。腸球菌產(chǎn)生的抗菌肽Enterocin B可抑制流感病毒H1N1和H3N2對犬腎細胞的細胞病變作用。細菌素結構多樣，但具有相似的抗病毒機制。據(jù)推測，細菌素可能導致病毒顆粒聚集，通過與宿主細胞受體結合或抑制病毒復制周期中的關鍵步驟來阻斷病毒。
陰道黏膜中起保護作用的益生菌以乳酸桿菌為主，健康女性陰道中產(chǎn)過氧化氫的益生菌參與維持陰道健康。大量研究表明，乳酸桿菌釋放的代謝物過氧化氫對人類免疫缺陷病毒（HIV）具有抗病毒作用。據(jù)報道，與HIV陰性婦女相比，HIV陽性婦女中產(chǎn)過氧化氫的乳酸桿菌的豐度較低。另一項研究表明，過氧化氫可以抑制HIV在人T淋巴細胞中的復制。但是值得注意的是，不同乳酸桿菌菌株產(chǎn)過氧化氫的能力存在顯著差異，通過改變培養(yǎng)條件，同一菌株甚至也可能不產(chǎn)生過氧化氫。
除了過氧化氫，乳酸也是乳酸桿菌在陰道黏膜中產(chǎn)生的抗病毒因子之一，甚至可能是主要的抗病毒因子。乳酸是碳水化合物的最終代謝產(chǎn)物之一，也是乳酸桿菌發(fā)揮抗HIV活性的一種重要代謝物。乳酸菌抗HIV的機制可能是多因素的。首先，乳酸可能與病毒結合，影響病毒的功能，從而限制病毒入侵宿主細胞；其次，乳酸可以破壞病毒的包膜，溶解病毒粒子。除HIV外，乳酸對單純皰疹病毒（HSV）也具有明顯的抑制作用。乳酸可以成功地干擾病毒在細胞中的復制，抗病毒活性和對病毒復制的抑制都與酸性pH值有關。
結腸中的微生物會以膳食碳水化合物為底物產(chǎn)生短鏈脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸。乳酸桿菌和雙歧桿菌都能產(chǎn)生短鏈脂肪酸。據(jù)報道，益生菌可以調(diào)節(jié)丁酸代謝，從而增強宿主對流感病毒感染的抵抗力。相關性分析顯示，丁酸與病毒載量呈負相關。益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸也是腸道上皮細胞增殖的潛在調(diào)節(jié)因子。此外，短鏈脂肪酸不僅可以作用于腸道，還可以作為一種化學信號通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運到遠端部位進行交流。例如，補充益生菌后，呼吸道合胞體病毒感染的小鼠中產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌豐度和血清短鏈脂肪酸水平都增加了。
乳酸桿菌也可以與其它細菌和哺乳動物細胞一起產(chǎn)生細胞外囊泡，這對細菌和細胞之間的交流至關重要。例如，卷曲乳桿菌和格氏乳桿菌可以通過產(chǎn)生細胞外囊泡來保護人類子宮頸、陰道和扁桃體組織免受HIV-1感染。細胞外囊泡通過減少HIV-1進入/附著于靶細胞來抑制HIV-1感染。
此外，益生菌可以通過促進杯狀細胞分泌黏蛋白在腸上皮上形成黏蛋白層，來改善屏障功能，保護黏膜免受病毒附著。例如，復合益生菌制劑VSL#3可誘導結腸上皮細胞表達黏蛋白，促使杯狀細胞分泌黏蛋白，以抵抗病原體附著。益生菌也可以分泌細胞外蛋白，削弱病原體的黏附，保護腸道細胞。我們知道，病毒是細胞內(nèi)病原體，需要依靠宿主細胞的細胞器進行復制。這些代謝物通過阻止病毒附著于宿主細胞或直接殺死病毒而發(fā)揮抗病毒作用。
總之，益生菌通過產(chǎn)生抗病毒代謝物或刺激杯狀細胞產(chǎn)生黏蛋白來增強宿主的化學屏障以維持健康。
02
益生菌構成微生物屏障發(fā)揮抗病毒作用
除了產(chǎn)生一些抗病毒代謝物以外，益生菌還可以通過與病毒相互作用或競爭細胞受體，抑制病毒進入宿主細胞。由益生菌構成的微生物屏障對抑制病毒感染非常重要。
多項研究表明，益生菌可以在體外抑制皰疹性口炎病毒的感染，其抑制病毒復制的可能機制是與病毒競爭細胞結合并干擾病毒附著或進入。另一種可能的機制是益生菌可以特異性或非特異性地捕獲皰疹性口炎病毒?？莶菅挎邨U菌是具有良好抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能的益生菌之一，它可以通過競爭結合受體來抑制豬傳染性胃腸炎病毒進入豬腸上皮細胞系IPEC-J2。另一項研究表明，糞腸球菌可通過與豬流感病毒直接相互作用，有效抑制豬流感病毒感染。此外，益生菌還可以限制病原體獲取營養(yǎng)資源。
此外，無菌小鼠的黏膜免疫系統(tǒng)不成熟，因為缺乏微生物在其黏膜表面的定植。微生物的定植也可以促進宿主黏膜免疫系統(tǒng)的成熟，這也是益生菌大顯身手的地方。
03
益生菌增強物理屏障發(fā)揮抗病毒作用
物理屏障由表皮層和黏膜層組成。益生菌通過增強腸上皮細胞之間的緊密連接形成抵御病毒入侵的物理屏障。
緊密連接是細胞間連接的重要形式，也是黏膜屏障最重要的結構。緊密連接蛋白是上皮細胞和內(nèi)皮細胞之間形成的具有防御功能的膜蛋白復合物，腸上皮細胞就是通過緊密連接蛋白相互連接的。據(jù)報道，不同種類的益生菌可通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的產(chǎn)生來保護宿主免受病毒感染。比如植物乳桿菌可以通過維持緊密連接蛋白的活性來保護腸上皮細胞免受病毒感染。
表皮細胞間的緊密連接蛋白也是維持黏膜屏障完整性所必需的。完整的黏膜屏障可以防止病原體或病原體的抗原成分進入腸道固有層。緊密連接蛋白缺乏引起的上皮屏障破壞將導致微生物易位到黏膜表面，破壞微生物的穩(wěn)態(tài)。某些益生菌可以促進小腸上皮細胞的增殖，小腸上皮細胞的增殖會促進新細胞的產(chǎn)生和壞死細胞的脫落。上皮細胞形成的物理屏障不斷自我更新，增強黏膜物理屏障抵抗病原體的能力。此外，益生菌也參與調(diào)節(jié)上皮間電阻和上皮通透性?？傊?，益生菌可以通過維持腸道通透性和黏膜屏障完整性來抑制病毒感染。
04
益生菌調(diào)節(jié)免疫屏障發(fā)揮抗病毒作用
益生菌最有益的作用之一是調(diào)節(jié)免疫反應。免疫屏障是宿主抑制病毒感染的最后一道防線，由黏膜和全身免疫反應組成。
黏膜免疫反應
一般來說，胃腸道中的淋巴組織和免疫細胞比身體其它部位的總和還要多。黏膜免疫系統(tǒng)又稱為黏膜相關淋巴組織，主要由免疫組織、免疫細胞和免疫分子組成。黏膜與外界環(huán)境直接相連，參與復雜的免疫反應。多種免疫細胞參與先天免疫反應，自然殺傷細胞是先天免疫系統(tǒng)的關鍵成員，在識別和殺傷靶細胞、調(diào)節(jié)免疫應答中起著關鍵作用。自然殺傷細胞的激活和增殖可以有效地限制病毒的復制。例如，益生菌植物乳桿菌可通過增加派爾集合淋巴結中IL-12和IFN-γmRNA的表達來增強免疫調(diào)節(jié)活性，從而降低小鼠大腦中HSV-1病毒產(chǎn)量。IL-12和IFN-γ能夠有效激活自然殺傷細胞和巨噬細胞，巨噬細胞與自然殺傷細胞相互配合，共同協(xié)作，清除病毒。
模式識別受體在微生物和宿主之間存在廣泛的相互作用。模式識別受體是宿主細胞識別病原體的特殊分子。目前，模式識別受體主要包括Toll樣受體（TLRs）、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（NLRs）等。TLR的成員可以識別各種各樣的病原體，比如細菌、病毒和真菌。
某些益生菌可通過激活TLR信號通路發(fā)揮抗病毒作用。例如，鼠李糖乳桿菌可通過TLR3信號通路對輪狀病毒感染引起的腹瀉具有治療效果；唾液乳桿菌FFIG35和FFIG58也通過激活TLR3信號通路發(fā)揮抗病毒作用。TLR3的激活可增加I型干擾素的表達。除了激活TLR3外，益生菌還可以激活其它模式識別受體。例如，嗜酸乳桿菌可以通過誘導小鼠樹突狀細胞中病毒免疫防御基因的表達來增強抗病毒作用。病毒誘導的免疫防御基因的表達依賴于TLR2通路的激活。此外，植物乳桿菌可通過NOD2和TLR2途徑抑制小鼠肺炎病毒感染。NOD2和TLR2都參與調(diào)節(jié)抑制病毒感染的重要先天免疫反應。
一些研究表明，益生菌還具有免疫調(diào)節(jié)活性。某些益生菌對下調(diào)IL-6、IL-8和IL-1β等促炎細胞因子的表達具有重要影響，其主要作用包括上調(diào)TLR3、絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB的表達。此外，植物乳桿菌可以通過激活TLRs和NF-κB通路，調(diào)節(jié)腸上皮細胞中病毒感染誘導的先天抗病毒免疫反應。NF-κB信號通路與促炎細胞因子的產(chǎn)生有關，在病毒感染期間，激活NF-κB信號通路可以增加促炎細胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，以對抗病毒。
干擾素是抗病毒免疫和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)。據(jù)報道，鼠李糖乳桿菌可通過在腸道抗原呈遞細胞中誘導I型干擾素來抑制病毒感染。副干酪乳桿菌能顯著誘導I型干擾素的表達，從而限制病毒的復制和組裝。此外，植物乳桿菌可通過在早期誘導大量干擾素-β，在后期激活JAK-STAT1信號通路，增加一些抗病毒蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達，從而發(fā)揮抗豬傳染性胃腸炎病毒的作用。
病毒的有效清除依賴于先天和適應性免疫反應的協(xié)同作用。越來越多的證據(jù)表明，益生菌也可以通過刺激適應性免疫反應來保護宿主免受病毒感染。羅伊氏乳桿菌可顯著降低糞便、回腸和腸系膜淋巴結中豬圓環(huán)病毒PCV2的病毒載量，增加回腸中免疫球蛋白A的水平。免疫球蛋白A是黏膜免疫系統(tǒng)的主要成分，廣泛分布于宿主黏膜組織的黏膜分泌物中，可抑制病毒附著于上皮細胞，減緩病毒復制，在免疫屏障中發(fā)揮重要作用。
越來越多的證據(jù)表明，不僅活菌具有免疫調(diào)節(jié)作用，熱滅活的益生菌也具有免疫調(diào)節(jié)作用。 例如，熱滅活的干酪乳桿菌可通過誘導病毒特異性抗體，對流感病毒感染具有廣泛的保護作用。分泌型IgA可以特異性地與病毒結合，而抗體捕獲的病毒可以被吞噬細胞破壞。
全身免疫反應
定植在黏膜表面的益生菌也對遠端病毒感染具有保護活性。經(jīng)證實，羅伊氏乳桿菌可通過調(diào)節(jié)局部黏膜免疫發(fā)揮抗病毒作用。最近的一項研究表明，羅伊氏乳桿菌還可以通過調(diào)節(jié)全身免疫反應來保護小鼠免受病毒感染。此外，口服鼠李糖乳桿菌可誘導脾臟或血液中某些細胞因子的表達，激活Th1型免疫反應。益生菌或其代謝物可以激活免疫細胞移動到遠端位置以介導抗病毒反應，或通過刺激免疫細胞釋放細胞因子，這些細胞因子通過血液和淋巴循環(huán)到遠端發(fā)揮作用。
雙歧桿菌是腸道微生物的主要成員之一，具有免疫調(diào)節(jié)活性。長雙歧桿菌可以通過增強肺和脾臟自然殺傷細胞活性，增加IFN-γ、IL-2、IL-12和IL-18等細胞因子的表達，改善鼻內(nèi)接種流感病毒的小鼠的臨床癥狀并降低死亡率。糞腸桿菌可誘導樹突狀細胞的激活和高水平炎性細胞因子IL-12、IL-6、TNF-α和IL-10的分泌。這些細胞因子是抗病毒先天免疫反應所必需的。IL-10是一種公認的炎癥和免疫抑制因子，可以調(diào)節(jié)免疫反應。由于病毒感染，IL-10表達的增加可以減輕炎癥對宿主造成的損傷。樹突狀細胞是免疫系統(tǒng)中的哨兵細胞，扮演抗原呈遞細胞的角色。它們也是先天免疫和適應性免疫之間的橋梁，可以直接激活T細胞和B細胞或遷移到腸系膜淋巴結。此外，口服植物乳桿菌可通過在肺中產(chǎn)生高水平的IL-12和IFN-γ來發(fā)揮抵御流感病毒的作用。IL-12是先天免疫和適應性免疫的重要調(diào)控分子。
干擾素是先天免疫的介質(zhì)，在抵抗病毒感染中發(fā)揮關鍵作用。據(jù)報道，乳酸菌產(chǎn)生的雙鏈RNA可觸發(fā)樹突狀細胞產(chǎn)生干擾素-β。乳酸乳球菌可通過增加干擾素-α和干擾素刺激因子的表達來調(diào)節(jié)人體對流感病毒的免疫應答。此外，口服熱滅活的植物乳桿菌對小鼠H1N1流感病毒感染具有保護作用，這種有益作用是通過誘導宿主細胞產(chǎn)生I型干擾素所介導的。益生菌還可以通過刺激肺泡巨噬細胞產(chǎn)生干擾素來保護宿主免受呼吸道合胞體病毒的感染。
干擾素信號通路的激活會增加干擾素刺激因子的表達，這是干擾素的主要抗病毒效應物。越來越多的研究表明，干擾素刺激因子可針對病毒復制的不同階段來抑制病毒感染。有報道稱，貝萊斯芽孢桿菌可通過上調(diào)黏病毒耐藥蛋白Mx1和信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活蛋白STAT1基因，顯著降低鴿子糞便和脾臟中的鴿圓環(huán)病毒的病毒載量。黏病毒耐藥蛋白Mx1是干擾素刺激因子中的一種，可以在病毒侵入細胞后阻斷其核酸的早期轉(zhuǎn)錄?？诜罄钐侨闂U菌可誘導產(chǎn)生I型干擾素和干擾素刺激因子，來提高對呼吸道合胞體病毒感染的抵抗力。格氏乳桿菌也具有通過上調(diào)干擾素和干擾素刺激因子的表達來預防呼吸道合胞體病毒感染的潛力。格式乳桿菌還可以通過增加干擾素刺激因子Mx1和Oas1a的基因表達來保護小鼠免受流感病毒的感染，這兩個基因?qū)τ诮档头尾坎《镜味戎陵P重要。上調(diào)干擾素刺激因子可有效抑制流感病毒感染。
此外，熱滅活的糞腸球菌也具有抑制流感病毒和腸道病毒感染的作用。糞腸球菌的保護活性與MCP-1/CCR2通路的激活有關，這一通路是改善抗病毒免疫反應的關鍵介質(zhì)。單核細胞趨化因子MCP-1的表達水平與病毒載量呈負相關。
眾所周知，病毒的有效清除依賴于適應性免疫。兩歧雙歧桿菌可以刺激小鼠產(chǎn)生抗體，IL-4、IL-12和IFN-γ，并保護其免受H1N1流感病毒的攻擊。IL-4可誘導Th2免疫應答，IFN-γ可調(diào)節(jié)Th1免疫應答。Th1和Th2之間的平衡對維持宿主免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)很重要。口服植物乳桿菌可誘導肺部分泌型IgA和中和抗體的水平，抑制肺部病毒增殖。此外，口服鼠李糖乳桿菌可提高流感病毒侵襲后小鼠的存活率，顯著增加分泌型IgA和Th1細胞因子IL-2和IFN-γ的水平。
總結
當今世界正面臨著多種新型傳染病，其中，病毒性疾病尤為嚴重。疫苗接種是抑制病毒感染的重要手段。但是，病毒具有極強的變異性，這往往導致疫苗失效或者對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性，而且一些抗病毒藥物也存在一些不良反應。同時，針對新出現(xiàn)的病毒的疫苗開發(fā)需要時間，開發(fā)新的抗病毒策略迫在眉睫。抵御病毒感染還是重在預防。
無論是預防還是治療，都需要有強大的抵抗力。近年來，益生菌在人類和動物健康中的作用一直是一個有趣的話題，益生菌已被證明具有抗病毒作用，可以增強化學、微生物、物理和免疫四大抵御病原體的屏障，提高對抗病毒感染的抵抗力。免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)有助于宿主抵抗病毒感染，益生菌不僅可以激活機體對病毒感染的局部免疫反應，還可以激活機體對病毒感染的全身免疫反應，代表了未來病毒性疾病的一種替代預防和治療措施。
越來越多的證據(jù)表明，益生菌的抗病毒作用與給藥方式也有關系。通常益生菌的遞送途徑是口服。但最近的研究表明，鼻內(nèi)或舌下給予益生菌也可以減少病毒載量，提高動物的存活率。益生菌的用量也會影響抗病毒效果，同一種益生菌菌株在不同劑量下可誘導不同的免疫反應。因此，在使用益生菌抗病毒治療時，應更加注意益生菌的種類、劑量和給藥途徑。
又到流感季，嬰幼兒人群、老年人群以及長期的工作壓力和生活應激導致免疫功能低下的人群是流感的高發(fā)人群，感冒和流感容易趁虛而入。每到流感季，各大醫(yī)院都是人滿為患，孩子感冒了，去到醫(yī)院，看病一分鐘，排隊幾小時，足以讓很多家長崩潰，而且很容易交叉感染。孩子的用藥問題也是家長十分頭疼的問題，尤其是最近很多兒童常用的退燒藥、感冒藥被發(fā)現(xiàn)有十分嚴重的副作用，但是不用藥又擔心病情惡化，留下后遺癥。流感季節(jié)補充點益生菌，提高機體免疫力，對于預防流感是有一定好處的；感冒了也不妨試試益生菌，或許比一些抗生素和抗病毒藥物更加安全有效。
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